Heparin

抗凝剂

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药物化合物

肝素，通常被称为未分级肝素（UFH），是一种药物，这种药物自然存在于人体内，是一种糖胺聚糖。肝素是一种血液抗凝剂，它增加抗凝血酶的活性。它被用于治疗心脏病发作和不稳定型心绞痛。可以通过静脉注射或皮下注射给药。由于其抗凝血特性，肝素在血样测试管和肾脏透析机中有效防止血液凝块的形成。

常见的副作用包括出血、注射部位疼痛和低血小板。严重副作用包括肝素诱导性血小板减少症。在肾功能不良的患者中需要更小心。

肝素对怀疑的疫苗诱导性促凝免疫性血小板减少（VIPIT）是禁忌的，因为肝素可能会通过自体免疫方式进一步增加出血风险，建议使用其他抗凝药物（如阿格曲班或达那帕利）。

肝素在怀孕和哺乳期间似乎相对安全。肝素由所有哺乳动物的肥大细胞和基底细胞生产。

肝素的发现于20世纪初宣布。它在世界卫生组织的基本药物清单中。还可以获得一种肝素的分级版本，称为低分子量肝素。

肝素的历史

肝素是由Jay McLean和William Henry Howell于20世纪初发现的，尽管它在1940年代才开始进行临床试验。它最初是从狗的肝细胞中分离出来的，因此得名（希腊语“hepar”意为“肝”）。

McLean在约翰霍普金斯大学的二年级医学学生，在Howell的指导下，调查促凝血剂的制剂时，从犬肝组织中分离出一种具有抗凝作用的脂溶性磷脂类物质。Howell于1936年给这种脂溶性抗凝剂命名为“肝素”。在20世纪40年代，Howell分离出了一种水溶性多糖抗凝剂，并将其命名为“肝素”，尽管它与之前发现的脂类制剂不同。McLean作为外科医生的工作可能改变了Howell研究组对寻找抗凝剂的关注，最终导致多糖的发现。

在20世纪50年代，几位研究人员正在调查肝素。Erik Jorpes在卡罗林斯卡学院发表了关于肝素结构的研究，为瑞典公司Vitrum AB于1961年推出首个静脉用肝素产品铺平了道路。1980年，曾是多伦多大学一部分的Connaught医学研究实验室完善了一种在生理盐水中生产安全、无毒肝素的技术。肝素的首次人类试验于1938年开始，到1942年，Connaught的肝素被证实安全、易于获得并有效作为血液抗凝剂。在20世纪40年代之前，肝素一直以小剂量、极昂贵和毒性强为人所知，因而缺乏医学价值。

肝素的生产在20世纪80年代经历了一次中断。在那之前，肝素主要从牛组织中提取，牛肉产业是南北美洲的副产品。随着BSE的迅速传播，越来越多的制造商放弃了这种供应来源。因此，全球肝素生产日益集中在中国，肝素现从不断扩大的生猪养殖和屠宰行业中采购。随着新冠疫情的爆发，医疗服务对肉类产业的依赖显得尤为严峻。2020年，几项研究证实了肝素在减轻重症进展方面的有效性，因为它的抗凝效果对抗了免疫性血栓的形成。然而，肝素在全球市场的可用性却减少，因为同时新流感疫情大幅度减少了中国猪的数量，屠宰场成为新冠热点并被迫暂时关闭。在经济不宽裕的国家，肝素短缺进一步导致医务救治减少，例如心脏手术的取消。

肝素的医疗用途

肝素作为抗凝剂，预防血液中血块的形成和扩展。肝素本身不会分解已经形成的血块，而是通过抑制凝血酶和其他凝血酶类酶来防止血块形成。以下情况一般使用肝素进行抗凝：

肝素及其低分子量衍生物（例如，恩克拉肝素、达肝素、替诺肝素）在有风险的人群中有效预防深静脉血栓和肺栓塞，但没有证据表明它们在预防死亡率方面的效率不同。在血管造影中，2-5单位/毫升的未分级肝素生理盐水冲洗被用作锁定溶液，以防止导线、鞘管和导管中的血液凝固，从而防止血栓从这些设备中脱落进入循环系统。

与低分子量肝素相比，未分级肝素在血液透析中使用。与低分子量肝素相比，未分级肝素在透析后并不会延续抗凝效果，且成本较低。然而，肝素的短效持续时间需要持续静脉输注以维持其作用。同时，未分级肝素有更高引发肝素诱导性血小板减少症的风险。

肝素的副作用

肝素的一个严重副作用是肝素诱导性血小板减少症（HIT），这是由免疫学反应导致的，将血小板作为免疫反应的目标，导致血小板降解，从而造成血小板减少症。这种情况通常在停止使用肝素后会消退，通常可通过使用合成肝素来避免。并非所有具有肝素抗体的患者都会发展成血小板减少症。此外，早期使用肝素时，存在与肝素相关的良性血小板减少症，该症状会在不停止肝素的情况下自行恢复。约三分之一诊断为肝素诱导性血小板减少症的患者最终会出现血栓并发症。

肝素治疗的两个非出血性副作用是血清氨基转移酶水平升高，这在接受肝素的患者中已报道高达80%。这一异常不与肝功能受损有关，且在停止用药后消失。另一个并发症是高钾血症，在接受肝素的患者中发生率为5%到10%，这是由于肝素诱导的醛固酮抑制导致的。高钾血症可能在开始肝素治疗后几天内出现。更少见的副作用包括长期使用引起的脱发和骨质疏松症。

与许多药物一样，肝素过量可能会致命。2007年，肝素引发全球关注，因在印第安纳波利斯的一家医院中，三名早产婴儿因误服过量肝素而死亡。

肝素的禁忌症

肝素禁忌于出血风险（尤其是无法控制的高血压、肝脏疾病和中风患者）、重度肝脏疾病或重度高血压患者。

肝素的解毒剂

蛋白酶硫酸盐被用来抵消肝素的抗凝效果（每给100单位肝素，给1毫克蛋白酶硫酸盐）。它可用于过量服用肝素的患者，或在不再需要肝素时以逆转其效果。

肝素的生理功能

肝素在体内的正常作用尚不清楚。肝素通常储存在肥大细胞的分泌颗粒中，仅在组织受伤时释放进入血管。有人认为，肝素的主要功能并不是抗凝，而是在受伤时抵抗入侵细菌和其他外来物质。此外，它在许多不同物种中都被观察到，包括一些没有类似血液凝固系统的无脊椎动物。肝素是一种高硫酸化的糖胺聚糖，具有所有已知生物分子中最高的负电荷密度。

肝素的进化保守性

除了从牛和猪组织中提取的肝素外，肝素还被提取和表征于:

在物种6-11中肝素的生物活性尚不清楚，这进一步支持了肝素的主要生理作用不是抗凝的观点。这些物种没有与物种1-5的凝血系统相似的血液凝固系统。上述列表还显示，肝素被高度保守于进化中，不同门类的广泛有机体都能生产出相似结构的分子。

肝素的药理学

在自然界，肝素是一种分子链大小不一的聚合物。未分级肝素（UFH）作为一种药物是未经分级以获取小分子量分子的肝素。相反，低分子量肝素（LMWH）经过分级以使其药效动力学更可预测。通常可以使用UFH或LMWH；在某些情况下，一种或另一种是更可取的。

肝素的作用机制

肝素与酶抑制剂抗凝血酶III（AT）结合，导致其构象发生变化，从而通过增强其反应位点环的灵活性而激活。激活后的AT再非活化凝血酶、Xa因子和其他蛋白酶。由于肝素与AT的结合，AT对这些蛋白酶的失活速率可以提高高达1000倍。肝素通过特定的五糖硫酸化序列与AT结合：

GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)

肝素结合AT后的构象改变介导其对Xa因子的抑制。然而，为了抑制凝血酶，凝血酶必须在靠近五糖的部位也与肝素聚合物结合。肝素的负电荷密度强烈有助于其与凝血酶之间的电静态相互作用。AT、凝血酶和肝素之间形成的三元复合物导致凝血酶的失活。因此，肝素对凝血酶的作用依赖于分子大小，形成的三元复合物至少需要18个糖单位才能高效形成。相比较而言，通过AT的抗Xa因子活性仅需要五糖结合位点。

这种大小差异已经导致了低分子量肝素（LMWH）和Fondaparinux等抗凝剂的开发。Fondaparinux主要针对抗Xa因子活性，而不是抑制凝血酶活性，旨在实现更细致的凝固调节和改善的治疗指数。它是一种合成的五糖，其化学结构几乎与聚合物肝素和肝素硫酸中的AT结合五糖序列相同。

使用LMWH和Fondaparinux可减少骨质疏松症和肝素诱导性血小板减少症（HIT）的风险。监测活化部分凝血活酶时间（APTT）也不可或缺，不反映抗凝效果，因为APTT不敏感于Xa因子的变化。

达那帕利是一种肝素硫酸、真皮硫酸和软骨素硫酸的混合物，可作为HIT患者的抗凝剂使用。由于达那帕利不含肝素或肝素片段，因此其与肝素抗体的交叉反应报告为低于10%。

肝素的效果在实验室中通过部分凝血酶时间（aPTT）来测量，这是血浆凝固所需时间的一个指标。部分凝血酶时间不应与凝血酶原时间（PT）混淆，PT用于通过凝血级联的不同途径测量血液凝固时间。

肝素的给药

由于肝素的负电荷和大分子量，因此不能口服，需采用非口腔给药方式。可以通过静脉注射或皮下注射给药；肌肉注射避开以避免形成淤血。由于其生物半衰期约为一小时，肝素必须频繁给药或以连续输注的形式给药。未分级肝素的半衰期约为1到2小时，而LMWH的半衰期为4到5小时。LMWH的使用已允许每日一次给药，因此无需对该药物进行持续输注。如果需要长期抗凝，肝素通常仅用于启用抗凝治疗，直到口服抗凝药物（例如，华法林）起作用。

美国胸科医师学会发布有关肝素剂量的临床指南。

肝素的自然降解或清除

未分级肝素的半衰期在输注后的约1到2小时，低分子量肝素的半衰期约长四倍。肝素较低剂量的半衰期明显短于大剂量。肝素与巨噬细胞结合后被内化并被巨噬细胞降解。它还迅速与内皮细胞结合，阻止与抗凝血酶结合导致抗凝效果。当肝素大剂量时，内皮细胞结合会达到饱和，导致肝素通过肾脏的清除速度减缓。

肝素的化学

肝素结构

原生肝素是一种分子量范围为3至30 kDa的聚合物，尽管大多数商业肝素制剂的平均分子量范围为12至15 kDa。肝素属于糖胺聚糖家族（其包括与肝素硫酸紧密相关的分子），其由不同硫酸化的重复二糖单位组成。肝素中出现的主要二糖单位如下。最常见的二糖单位由2-O硫酸化的阿拉伯糖酸和N硫酸化的氨基葡萄糖（6-O硫酸化）组成。例如，这种结构占牛肺肝素的85%和猪肠肝素的75%。

肝素的分子单位在生理条件下，肝素的酯和酰胺硫酸根通常被去质子化，并吸引带正电荷的离子形成肝素盐。肝素通常以这种形式作为抗凝剂给药。

一个肝素单位（"霍威尔单位"）大约相当于0.002mg的纯肝素，这是在0°C下维持1ml猫血液液体所需的量。

肝素的三维结构

肝素的三维结构相当复杂，因为阿拉伯糖酸可能以两种低能量构象中的任何一种形式出现。硫酸化状态的相互影响决定了构象平衡。然而，已经通过NMR光谱学和分子建模技术确定了只由六个GlcNS（6S）-IdoA（2S）重复单位组成的肝素十二糖的溶液结构。构建了两种模型，一种模型中所有的IdoA（2S）在2S0构象中，另一种模型中它们处于1C4构象。然而，目前尚无证据表明，这些构象之间的变化是协同进行的。这些模型对应于蛋白质数据银行的代码1HPN。

在这些模型中，肝素采用螺旋构象，旋转使得硫酸根在螺旋轴两侧以约17埃（1.7nm）的规律间隔出现。

肝素的降解技术

化学或酶促脱聚合技术或两者结合构成了肝素和肝素硫酸（HS）结构和功能分析的基础。

酶促

传统上用于消化肝素或HS的酶是由土壤细菌Pedobacter heparinus自然产生的。此细菌能够将肝素或HS用作其唯一的碳和氮源。为此，它产生了范围广泛的酶，包括裂解酶、葡萄糖氨酸酶、硫酸酯酶和硫酸酰胺酶。其中裂解酶主要用于肝素/HS的研究。该细菌产生三种裂解酶，肝素酶I（EC 4.2.2.7）、II（未分配EC编号）和III（EC 4.2.2.8），各自具有不同的底物特异性。

化学

亚硝酸酸可被用于化学去聚合肝素/HS。在pH 1.5或更高的pH 4条件下，亚硝酸酸影响去氨合成的链。无论在高pH（4）还是低pH（1.5）下，去氨合成都发生在GlcNS-GlcA和GlcNS-IdoA之间，但在较高pH下的速率要慢。去氨反应和随之而来的链断裂与硫酸化无关。

体液中的检测

当前临床实验室测试肝素主要依赖于间接测量该药物的影响，而非直接测量其化学存在。这些测试包括活化部分凝血酶时间（APTT）和抗Xa因子活性。理想的样本通常是来自使用柠檬酸、氟化物或草酸抗凝化的血液的新鲜、未溶血的血浆。

肝素的其他功能

社会与文化

肝素的污染召回

考虑到药用肝素的动物来源，潜在的杂质数量相对较大，相比于完全合成的治疗药物。可能的生物污染物包括病毒、细菌内毒素、可传染性海绵状脑病（TSE）因子、脂质、蛋白质和DNA。在从动物组织制备药用肝素的过程，可能会引入溶剂、重金属和外源阳离子等杂质。然而，用于最小化这些污染物出现及识别/消除这些污染物的方法是成熟且可在指南和药典中找到的。在肝素中，最常见的杂质是皮肤硫酸（DS），也被称为硫酸软骨素B。DS的构建模块是由1,3连接的N乙酰半乳糖胺（GalN）和一种尿酸残基组成，该残基通过1,4连接形成聚合体。DS的构成中可能有三种尿酸（GlcA、IdoA或IdoA2S）和四种可能的氨基糖（GalNAc、GalNAc4S、GalNAc6S或GalNAc4S6S）构建模块。DS中阿拉伯糖酸的存在将其与硫酸软骨素A和C区分开，并使其类似于肝素和HS。DS整体的负电荷密度相较肝素较低。作为常见的自然污染物，DS在肝素API中的水平为1-7%，但其没有经过证实的生物活性，无法影响肝素的抗凝效果。

在2008年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）因在几种未开封的肝素注射器中发现细菌生长（Serratia marcescens）而召回了一批肝素产品。S. marcescens可能导致危及生命的伤害和/或死亡。

因来自中国的药物掺杂而召回

在2008年3月，FDA因中国进口的肝素原料污染而宣布了多次召回。根据FDA的说法，掺假肝素导致美国近80人死亡。掺假物被识别为一种“过硫酸化”的软骨素硫酸衍生物，这是一种常用于关节炎的热门贝类衍生补充剂，旨在在效力测试中替代实际肝素。

根据纽约时报的报道：“FDA接到的关于肝素的问题包括呼吸困难、恶心、呕吐、过度出汗和迅速降低的血压，其中某些情况导致危及生命的休克。”

肝素在谋杀中的使用

在2006年，捷克共和国的一名护士Petr Zelenka故意给患者注射大量肝素，导致七人死亡，并企图杀死另十人。

肝素过量问题

在2007年，Cedars-Sinai医疗中心的一名护士错误地给Dennis Quaid的12天大的双胞胎注射了比婴儿推荐剂量高出1000倍的肝素剂量。这次过量事件的原因是成人和婴儿版本的产品标签和设计相似。Quaid家庭随后起诉了制造商Baxter医疗公司，并与医院达成75万美元的和解。

在Quaid事件之前，印第安纳州的Methodist医院有六名新生儿被给药过量，其中三名因意外而死亡。

在2008年7月，德克萨斯州Christus Spohn医院南院的另一对双胞胎因错误施用过量肝素死亡。这次过量事件是由于医院药房的混合错误造成的，与产品的包装或标签无关。As of July 2008, the exact cause of the twins' death is under investigation.

在2008年3月，德克萨斯州的一名两岁器官移植患者在内布拉斯加州医学中心因注射肝素过量而导致死亡。关于她死亡的确切情况仍在调查中。

肝素的生产

药用级肝素主要来源于屠宰肉类动物的粘膜组织，如猪肠或牛肺。自20世纪90年代以来，肝素合成的进展不断取得。2003年，报道了一种从简单二糖合成低分子量肝素的化学酶过程。

肝素的研究

据表中所示，肝素类似结构的开发潜力巨大，能作为治疗多种疾病的药物，除了其目前的抗凝用途之外。

'表示没有可用信息

由于肝素对多种疾病状态的影响，确实有多种药物正在开发，其分子结构与聚合肝素链中部分区域相同。

• 肝素四糖：非抗凝、非免疫原性、口服活性，抗过敏。
• 苯磺酸聚糖：植物来源，抗凝抗性低，抗炎，口服活性，抗炎症、抗粘附、抗转移。
• 磷酸甘露五糖硫酸：强效抑制肝素酶活性的物质，抗转移、抗血管生成、抗炎。
• 选择性化学去硫酸肝素：不具有抗凝活性，具有抗炎、抗过敏、抗粘附活性。